शोधकर्ताओं ने संभावित नई दवाओं की खोज की है जो कैंसर कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रिया को लक्षित करती हैं।
ल्यूकेमिया पत्रिका में उनके अध्ययन में ल्यूकेमिया कोशिकाओं को मारने के लिए यौगिकों की क्षमता का वर्णन किया गया है जब स्वयं द्वारा या अन्य कीमोथेरपी के साथ संयोजन में प्रशासित किया जाता है।
संभावित दवाएं अभी भी कैंसर रोगियों में परीक्षण से दूर हैं, लेकिन ल्यूकेमिया पत्रिका में हाल ही में प्रकाशित एक अध्ययन ने उनके वादे और उनकी खोज के लिए प्रेरित करने वाले अभिनव तरीकों पर प्रकाश डाला।
पिछले अध्ययनों में, राइस बायोकेमिस्ट नताशा किरिएन्को और एमडी एंडरसन चिकित्सक-वैज्ञानिक मरीना कोनोप्लेवा के शोध समूहों ने माइटोकॉन्ड्रिया को लक्षित करने वाले कुछ खोजने के लिए कुछ 45,000 छोटे-अणु यौगिकों की जांच की।
नए अध्ययन में, उन्होंने आठ सबसे आशाजनक यौगिकों को चुना, प्रत्येक के लिए पांच और 30 निकट से संबंधित एनालॉग के बीच पहचाना और व्यवस्थित रूप से यह निर्धारित करने के लिए हजारों परीक्षण किए कि प्रत्येक एनालॉग ल्यूकेमिया कोशिकाओं के लिए कितना जहरीला था, दोनों व्यक्तिगत रूप से या संयोजन में प्रशासित होने पर डॉक्सोरूबिसिन जैसी मौजूदा कीमोथेरेपी दवाओं के साथ।
“बड़ी चुनौतियों में से एक कैंसर कोशिकाओं और स्वस्थ कोशिकाओं दोनों पर परीक्षण के लिए इष्टतम स्थितियों और खुराक को स्थापित करना था,” अध्ययन के प्रमुख लेखक स्वेतलाना पनीना ने कहा, ऑस्टिन में टेक्सास विश्वविद्यालय के एक शोधकर्ता, जिन्होंने चावल में अपने पोस्टडॉक्टरल अध्ययन के दौरान शोध किया था। .
“हमारे पहले प्रकाशित साइटोटोक्सिसिटी परख के परिणाम सहायक थे, लेकिन इन छोटे-अणु यौगिकों के बारे में बहुत कम जानकारी है।
उनमें से किसी को भी अन्य अध्ययनों में पूरी तरह से वर्णित नहीं किया गया था, और हमें यह निर्धारित करने के लिए अनिवार्य रूप से खरोंच से शुरू करना था कि कितना उपयोग करना है, वे कोशिकाओं में क्या करते हैं, सब कुछ।
सभी खुराक और उपचार की स्थिति को कई प्रारंभिक प्रयोगों द्वारा समायोजित किया जाना था।”
पहले के काम में, किरिएन्को की प्रयोगशाला ने माइटोकॉन्ड्रिया नामक कोशिकाओं के अंदर ऊर्जा-उत्पादक मशीनरी को लक्षित आठ यौगिकों को दिखाया था।
दर्जनों से हजारों माइटोकॉन्ड्रिया हर जीवित कोशिका में हर मिनट काम कर रहे हैं, और सभी मशीनों की तरह, वे उपयोग के साथ खराब हो जाते हैं।
आठ यौगिक माइटोफैगी को प्रेरित करते हैं, हाउसकीपिंग रूटीन कोशिकाएं डिमोशन के लिए उपयोग करती हैं और माइटोकॉन्ड्रिया को रीसायकल करती हैं जो कि उनके प्राइम से पहले हैं।
अत्यधिक तनाव के समय में, आपातकालीन ऊर्जा को बढ़ावा देने के लिए कोशिकाएं अस्थायी रूप से माइटोफैगी को छोड़ सकती हैं।
पैथोलॉजिकल विकास को बढ़ावा देने के लिए इस तरह के कार्यक्रमों को हाईजैक करने के लिए कैंसर कुख्यात है।
उदाहरण के लिए, पिछले शोध से पता चला है कि ल्यूकेमिया कोशिकाओं ने स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में कहीं अधिक क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को क्षतिग्रस्त कर दिया है और स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में माइटोकॉन्ड्रियल क्षति के प्रति भी अधिक संवेदनशील हैं।
किरिएंको और कोनोप्लेवा ने तर्क दिया कि माइटोफैगी-प्रेरक दवाएं ल्यूकेमिया कोशिकाओं को कमजोर कर सकती हैं और उन्हें कीमोथेरेपी के प्रति अधिक संवेदनशील बना सकती हैं।
“हमने अनुमान लगाया कि यदि वे माइटोफैगी को सक्रिय करते हैं, तो वे विशेष रूप से ल्यूकेमिया कोशिकाओं के लिए विषाक्त हो सकते हैं,” नए अध्ययन के संबंधित लेखक किरिएंको ने कहा।
“और वास्तव में, हमने पाया कि आठ छोटे-अणु यौगिकों में से छह ल्यूकेमिया कोशिकाओं के लिए घातक थे।
हम तब उनका और गहराई से अध्ययन करना चाहते थे।
इसलिए हमने निकट से संबंधित अणुओं को देखा, और हमने संयोजनों को देखा।”
जब दो या दो से अधिक दवाएं संयोजन में दी जाती हैं, तो शोधकर्ता उन्हें व्यक्तिगत रूप से भी प्रशासित कर सकते हैं और प्रत्येक आहार की प्रभावशीलता की तुलना कर सकते हैं।
“एक संख्या है जिसे तालमेल गुणांक कहा जाता है जो दवाओं के बीच बातचीत की मात्रा निर्धारित करता है,” किरिएंको ने कहा।
“यदि गुणांक नकारात्मक है, तो दवाएं विरोधी हैं और एक दूसरे के खिलाफ काम करती हैं।
शून्य का मतलब कोई प्रभाव नहीं है, और सकारात्मक संख्या सकारात्मक बातचीत का संकेत देती है।
10 से ऊपर की कोई भी चीज सहक्रियात्मक मानी जाती है।”
उदाहरण के लिए, ल्यूकेमिया के लिए वर्तमान में निर्धारित दवा संयोजन – डॉक्सोरूबिसिन और साइटाराबिन – का तालमेल गुणांक 13 है, किरिएन्को ने कहा।
टीम के प्रयोगों से पता चला कि कई माइटोफैगी-प्रेरक यौगिक डॉक्सोरूबिसिन के साथ काफी अधिक सहक्रियात्मक थे।
सबसे अधिक सहक्रियात्मक, PS127B नामक यौगिक का गुणांक 29 था।
“तालमेल की बात यह है कि सांद्रता, या खुराक हैं, जहां एक भी दवा नहीं मारती है,” किरिएन्को ने कहा।
“स्वस्थ कोशिकाओं या कैंसर कोशिकाओं की कोई मृत्यु नहीं होती है।
लेकिन संयोजन में उन्हीं सांद्रता को प्रशासित करने से काफी मात्रा में कैंसर कोशिकाएं मर सकती हैं और फिर भी स्वस्थ कोशिकाओं को प्रभावित नहीं करती हैं।”
टीम ने अपने माइटोफैगी-उत्प्रेरण यौगिकों की विषाक्तता और तीव्र मायलोइड ल्यूकेमिया (एएमएल) कोशिकाओं के खिलाफ संयोजन का परीक्षण शुरू किया, जो रोग का सबसे अधिक निदान किया गया रूप है।
फिर उन्होंने ल्यूकेमिया के अन्य रूपों के खिलाफ छह सबसे प्रभावी एएमएल-हत्या यौगिकों का परीक्षण किया और पाया कि पांच तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (एएलएल) कोशिकाओं और पुरानी मायलोजेनस ल्यूकेमिया (सीएमएल) कोशिकाओं को मारने में भी प्रभावी थे।
नियंत्रण अध्ययनों में पाया गया कि सभी माइटोफैगी-प्रेरक दवाएं स्वस्थ कोशिकाओं को बहुत कम नुकसान पहुंचाती हैं।
अपने अंतिम प्रयोगों में, शोधकर्ताओं ने रोगी-व्युत्पन्न ज़ेनोग्राफ़्ट (पीडीएक्स) मॉडल नामक एक अत्याधुनिक तकनीक का उपयोग करके सबसे प्रभावी माइटोकॉन्ड्रिया-लक्षित यौगिकों में से एक, PS127E का परीक्षण किया।
पीडीएक्स में, जिसे “माउस क्लिनिकल परीक्षण” भी कहा जाता है, चूहों को ल्यूकेमिया रोगी से कैंसर कोशिकाओं के साथ प्रत्यारोपित किया जाता है।
एक बार कोशिकाओं के बढ़ने के बाद, माउस को उपचार के प्रभाव के करीब-से-कोशिकाओं के परीक्षण के रूप में एक दवा या दवाओं के संयोजन के संपर्क में लाया जाता है।
एक यौगिक, PS127E पर PDX परीक्षणों से पता चला कि यह चूहों में AML कोशिकाओं को मारने में प्रभावी था।
“हालांकि यह बहुत आशाजनक है, हम अभी भी एक नए उपचार से कुछ दूरी पर हैं जिसका हम क्लिनिक में उपयोग कर सकते हैं,” किरिएन्को ने कहा।
“हमें अभी भी बहुत कुछ खोजना है।
उदाहरण के लिए, हमें बेहतर ढंग से यह समझने की जरूरत है कि दवाएं कोशिकाओं में कैसे काम करती हैं।
हमें उस खुराक को परिष्कृत करने की आवश्यकता है जो हमें लगता है कि सबसे अच्छी होगी, और शायद सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि हमें विभिन्न प्रकार के एएमएल कैंसर पर परीक्षण करने की आवश्यकता है।
एएमएल में बहुत सारी विविधताएं हैं, और हमें यह जानने की जरूरत है कि इस उपचार से किन रोगियों को सबसे अधिक लाभ होने की संभावना है और कौन से नहीं।
हम उस काम को करने के बाद ही, जिसमें कुछ साल लग सकते हैं, क्या हम मनुष्यों में परीक्षण शुरू कर पाएंगे।”
अतिरिक्त अध्ययन सह-लेखकों में चावल के जिंगकी पेई और एलिसा तजाजोनो, नतालिया बरन, श्रद्धा पटेल, गीथ अलट्राश और एमडी एंडरसन के सर्गेज कोनोपलेव, और मॉस्को में बायोमेडिकल कैमिस्ट्री संस्थान के लियोनिद स्टोलबोव और व्लादिमीर पोरोइकोव शामिल हैं।
