हृदय रोग के जोखिम से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए म्यूटेशन

हाल के एक अध्ययन के दौरान शोधकर्ताओं ने पता लगाया है कि कैसे माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन, और डिसफंक्शन, कई बीमारियों और यहां तक ​​​​कि उम्र बढ़ने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।
इम्युनिटी के ऑनलाइन अंक में प्रकाशित एक नए अध्ययन में, कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय सैन डिएगो स्कूल ऑफ मेडिसिन और साल्क इंस्टीट्यूट फॉर बायोलॉजिकल स्टडीज के वैज्ञानिकों ने माइटोकॉन्ड्रिया, सूजन और डीएनएमटी 3 ए और टीईटी 2 के बीच एक आश्चर्यजनक लिंक की रिपोर्ट की, जीन की एक जोड़ी जो सामान्य रूप से विनियमित करने में मदद करती है। रक्त कोशिका वृद्धि, लेकिन जब उत्परिवर्तित होती है, तो एथेरोस्क्लेरोसिस के बढ़ते जोखिम से जुड़ी होती है।
गेराल्ड ने कहा, “हमने पाया कि डीएनएमटी3ए और टीईटी2 जीन डीएनए को विनियमित करने के लिए रासायनिक टैग को बदलने के अपने सामान्य काम के अलावा, माइटोकॉन्ड्रियल सूजन मार्गों में शामिल जीन की अभिव्यक्ति को सीधे सक्रिय करते हैं, जो एथेरोस्क्लेरोसिस थेरेपीटिक्स के लिए एक नए आणविक लक्ष्य के रूप में संकेत देता है।” शैडेल, पीएचडी, सह-वरिष्ठ अध्ययन लेखक और सैन डिएगो नाथन शॉक सेंटर ऑफ एक्सीलेंस इन द बेसिक बायोलॉजी ऑफ एजिंग इन साल्क इंस्टीट्यूट के निदेशक।
“वे माइटोकॉन्ड्रियल सूजन मार्गों से भी बातचीत करते हैं, जो एथेरोस्क्लेरोसिस थेरेपीटिक्स के लिए एक नए आणविक लक्ष्य पर संकेत देते हैं।”
क्लोनल हेमटोपोइजिस में डीएनएमटी 3 ए और टीईटी 2 उत्परिवर्तन की भूमिकाओं का अध्ययन करते समय, जो तब होता है जब स्टेम कोशिकाएं एक ही आनुवंशिक उत्परिवर्तन के साथ नई रक्त कोशिकाओं को बनाना शुरू कर देती हैं, सह-वरिष्ठ अध्ययन लेखक क्रिस्टोफर ग्लास, एमडी, पीएचडी, मेडिसिन और सेलुलर विभागों में प्रोफेसर और यूसी सैन डिएगो स्कूल ऑफ मेडिसिन में आणविक चिकित्सा, और उनके सहयोगियों ने उल्लेख किया कि डीएनएमटी 3 ए और टीईटी 2 की रक्त कोशिकाओं में कमी से संबंधित असामान्य भड़काऊ संकेतन ने सूजन प्रतिक्रिया में एक प्रमुख भूमिका निभाई जो एथेरोस्क्लेरोसिस के विकास को बढ़ावा देती है।
लेकिन यह सवाल बना रहा कि DNMT3A और TET2 जीन सूजन और एथेरोस्क्लेरोसिस में कैसे शामिल थे – धमनियों में वसायुक्त सजीले टुकड़े का निर्माण और हृदय रोग का प्राथमिक अंतर्निहित कारण।
यह अनुमान लगाया गया है कि 45 से 84 वर्ष की आयु के लगभग आधे अमेरिकियों में एथेरोस्क्लेरोसिस है, जो संयुक्त राज्य और पश्चिमी देशों में मृत्यु का एकमात्र प्रमुख कारण है।
ग्लास ने कहा, “समस्या यह थी कि हम डीएनएमटी 3 ए और टीईटी 2 को कैसे शामिल नहीं कर पाए क्योंकि प्रोटीन वे कोड डीएनए विनियमन के विपरीत चीजें करते हैं।”
“उनकी विरोधी गतिविधि ने हमें विश्वास दिलाया कि खेल में अन्य तंत्र भी हो सकते हैं, जिसने हमें एक अलग दृष्टिकोण लेने और शैडेल से संपर्क करने के लिए प्रेरित किया, जिन्होंने माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए तनाव की प्रतिक्रियाओं की जांच करते हुए वर्षों पहले उसी सूजन मार्ग को उजागर किया था।”
उन्होंने क्या पाया
माइटोकॉन्ड्रिया के अंदर कोशिका के डीएनए का एक अनूठा उपसमुच्चय रहता है जिसे सामान्य कार्य को बनाए रखने के लिए व्यवस्थित और संघनित किया जाना चाहिए।
शैडेल की टीम ने पहले टीएफएएम को हटाकर माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए तनाव के प्रभावों की जांच की थी, एक जीन जो यह सुनिश्चित करने में मदद करता है कि माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए सही ढंग से पैक किया गया है।
शैडेल और उनके सहयोगियों ने निर्धारित किया कि जब टीएफएएम के स्तर कम हो जाते हैं, तो माइटोकॉन्ड्रिया से माइटोकॉन्ड्रिया से माइटोकॉन्ड्रिया डीएनए को सेल के इंटीरियर में निष्कासित कर दिया जाता है, उसी आणविक अलार्म को बंद कर दिया जाता है जो कोशिकाओं को एक बैक्टीरिया या वायरल आक्रमणकारी को सचेत करता है और एक रक्षात्मक आणविक मार्ग को ट्रिगर करता है जो एक भड़काऊ प्रतिक्रिया का संकेत देता है।
ग्लास’ और शैडेल की प्रयोगशालाओं ने बेहतर ढंग से यह समझने के लिए एक साथ काम किया कि डीएनएमटी 3 ए और टीईटी 2 उत्परिवर्तन के कारण माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए तनाव के दौरान देखी गई भड़काऊ प्रतिक्रियाएं क्यों हुईं।
टीमों ने सामान्य कोशिकाओं वाले लोगों से कोशिकाओं की जांच करने के लिए आनुवंशिक इंजीनियरिंग उपकरण और सेल इमेजिंग लागू किया, जो डीएनएमटी 3 ए या टीईटी 2 अभिव्यक्ति में फ़ंक्शन म्यूटेशन के नुकसान और एथेरोस्क्लेरोसिस वाले हैं।
उन्होंने पाया कि सामान्य रक्त कोशिकाओं में DNMT3A या TET2 की अभिव्यक्ति को प्रयोगात्मक रूप से कम करने से रक्त कोशिकाओं के समान परिणाम उत्पन्न होते हैं जिनमें एथेरोस्क्लेरोसिस रोगियों से फ़ंक्शन म्यूटेशन और रक्त कोशिकाओं का नुकसान होता है।
तीनों मामलों में, भड़काऊ प्रतिक्रिया में वृद्धि हुई थी।
उन्होंने यह भी देखा कि रक्त कोशिकाओं में DNMT3A और TET2 अभिव्यक्ति के निम्न स्तर ने TFAM अभिव्यक्ति को कम कर दिया, जिसके कारण माइटोकॉन्ड्रिया डीएनए पैकेजिंग असामान्य हो गई, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए जारी होने के कारण सूजन हो गई।
“हमने पाया कि डीएनएमटी 3 ए और टीईटी 2 उत्परिवर्तन टीएफएएम जीन को बांधने और सक्रिय करने की उनकी क्षमता को रोकते हैं, ” ग्लास लैब में पोस्टडॉक्टरल विद्वान पीएचडी, पहले लेखक इसिडोरो कोबो ने कहा।
“इस बाध्यकारी गतिविधि को खोने या कम करने से माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए रिलीज और एक अति सक्रिय माइटोकॉन्ड्रियल सूजन प्रतिक्रिया होती है।
हमारा मानना ​​​​है कि यह एथेरोस्क्लेरोसिस में प्लाक बिल्डअप को बढ़ा सकता है।”
शैडेल ने कहा कि निष्कर्ष माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन और बीमारी में उनकी भूमिका की समझ को व्यापक और गहरा करते हैं।
शैडेल ने कहा, “टीएफएएम की कमी पर हमारी खोज को देखना बहुत रोमांचक है, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए तनाव और सूजन अब एथेरोस्क्लेरोसिस जैसी बीमारी के लिए प्रत्यक्ष प्रासंगिकता है।”
“जब से हमने इस मार्ग का खुलासा किया है, तब से माइटोकॉन्ड्रिया में सूजन में शामिल होने और माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए रिलीज को अन्य नैदानिक ​​​​संदर्भों से जोड़ने वाली कई रिपोर्टों में रुचि का विस्फोट हुआ है।”