जीनोम के ‘डार्क मैटर’ में उत्परिवर्तन को कैंसर से जोड़ने वाला तंत्र:

दाना-फ़ार्बर कैंसर संस्थान द्वारा एक शोध अध्ययन उस रहस्य पर प्रकाश डालता है, जो सुराग प्रदान करता है जो उत्परिवर्तन को एपिजेनेटिक परिवर्तनों से जोड़ सकता है, और कुछ आनुवंशिक उत्परिवर्तन के साथ पैदा हुए लोगों के लिए जोखिम को कम करने के लिए संभावित दवा लक्ष्यों को इंगित कर सकता है।
मानव जीनोम के गैर-कोडिंग क्षेत्र के कई वर्ग जीन गतिविधि को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।
लेकिन गैर-कोडिंग उत्परिवर्तन और कैंसर के जोखिम के बीच संबंध एक रहस्य रहा है।
कई वर्षों तक, मानव जीनोम को जीवन की एक पुस्तक के रूप में देखा जाता था जिसमें महान वाक्पटुता और अभिव्यक्ति की अर्थव्यवस्था के वर्गों को अस्पष्टता के विशाल हिस्सों से जोड़ा गया था।
सुपाठ्य वर्गों में सेल प्रोटीन बनाने के लिए कोड होता है; अन्य क्षेत्रों, जो पूरे जीनोम के लगभग 90% का प्रतिनिधित्व करते हैं, को “जंक डीएनए” के रूप में खारिज कर दिया गया, जिसका कोई स्पष्ट उद्देश्य नहीं था।
अनुसंधान ने वैज्ञानिकों को अन्यथा सिखाया है।
अनुपयोगी भराव होने की बात तो दूर, कई गैर-कोडिंग वर्गों को जीन गतिविधि को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हुए दिखाया गया है – इसे आवश्यकतानुसार बढ़ाना या घटाना।
कैंसर वैज्ञानिकों के लिए, इसने स्वयं के प्रश्न उठाए हैं: यदि कोडिंग क्षेत्रों में उत्परिवर्तन कोशिकाओं को त्रुटिपूर्ण प्रोटीन बनाने का कारण बनता है, तो गैर-कोडिंग क्षेत्रों में उत्परिवर्तन क्या करते हैं?
जीनोम के भीतरी इलाकों में उत्परिवर्तन – जीन से रहित क्षेत्रों में – कैंसर में कैसे योगदान देता है?
यह देखते हुए कि गैर-कोडिंग क्षेत्र जीन विनियमन में शामिल हैं, शोधकर्ताओं ने स्वाभाविक रूप से अनुमान लगाया है कि इन क्षेत्रों में उत्परिवर्तन कैंसर के अनुकूल तरीके से जीन गतिविधि के साथ कहर बरपाते हैं।
अध्ययन के बाद अध्ययन, हालांकि, आम तौर पर ऐसा नहीं होता है, गैर-कोडिंग उत्परिवर्तन के जैविक प्रभाव को एक रहस्य के रूप में छोड़ देता है।
स्थानीय सोच
नेचर जेनेटिक्स पत्रिका में एक नए पेपर में, दाना-फार्बर जांचकर्ताओं ने एक उत्तर प्रदान किया।
उन्होंने स्थानीय स्तर पर सोच के वैज्ञानिक समकक्ष द्वारा ऐसा किया – अपनी जांच के दायरे को उस विशिष्ट डीएनए तक सीमित कर दिया जिसमें गैर-कोडिंग उत्परिवर्तन होते हैं।
उन्होंने पाया कि जांच किए गए मामलों की भारी संख्या में, ऐसे उत्परिवर्तन का एक एपिजेनेटिक प्रभाव होता है – यानी, वे बदलते हैं कि उन स्थानों पर डीएनए कितनी कसकर लपेटा जाता है।
बदले में, यह प्रभावित करता है कि वे स्थान डीएनए या कुछ प्रोटीन के अन्य वर्गों के लिए कितने खुले हैं, जो सभी कैंसर में शामिल जीन की गतिविधि को प्रभावित कर सकते हैं।
खोज से पहली बार एक व्यापक जैविक तंत्र का पता चलता है जिसके द्वारा गैर-कोडिंग उत्परिवर्तन कैंसर के जोखिम को प्रभावित कर सकते हैं।
यह उन उपचारों के लिए भी रास्ता खोलता है, जो उस तंत्र को बाधित करके, कुछ कैंसर के विकास के जोखिम वाले लोगों की संभावना को कम कर सकते हैं।
दाना-फ़ार्बर, एली और एडिथ एल ब्रॉड इंस्टीट्यूट और ब्रिघम और महिला अस्पताल के पीएचडी अलेक्जेंडर गुसेव कहते हैं, “अध्ययनों ने जीनोम में संभावित रूप से कैंसर में शामिल होने वाले उत्परिवर्तनों की एक बड़ी संख्या की पहचान की है।” डाना-फ़ार्बर के डेनिस ग्रिशिन, पीएचडी के साथ पेपर।
“चुनौती जीव विज्ञान को समझ रही है जिसके द्वारा ये विविधताएं कैंसर के खतरे को बढ़ाती हैं।
हमारे अध्ययन ने उस जीव विज्ञान के एक महत्वपूर्ण हिस्से का खुलासा किया है।”
क्या उत्परिवर्तन अभिव्यक्ति को बदलता है?
विरासत में मिली, या जर्मलाइन, म्यूटेशन की पहचान करने के लिए, जो किसी व्यक्ति के कैंसर के विकास के जोखिम को बढ़ाते हैं, जांचकर्ता जीनोम-वाइड एसोसिएशन स्टडीज या जीडब्ल्यूएएस के रूप में जाने जाते हैं।
इनमें, शोधकर्ता दसियों या सैकड़ों हजारों लोगों से रक्त के नमूने एकत्र करते हैं और उत्परिवर्तन या अन्य विविधताओं के लिए उनके जीनोम को स्कैन करते हैं जो कि बीमारी वाले लोगों की तुलना में कैंसर वाले लोगों में अधिक आम हैं।
इस तरह के परीक्षणों ने ऐसे हजारों उत्परिवर्तन उत्पन्न किए हैं, लेकिन उनमें से केवल एक छोटा प्रतिशत जीनोम के कोडिंग भागों में है जो कैंसर से जोड़ने के लिए अपेक्षाकृत आसान हैं।
स्तन कैंसर एक उदाहरण है।
“300 से अधिक उत्परिवर्तन की पहचान की गई है जो बीमारी के बढ़ते जोखिम से जुड़े हैं,” गुसेव कहते हैं।
“उनमें से 10% से भी कम वास्तव में जीन के भीतर हैं।
बाकी ‘रेगिस्तान’ क्षेत्रों में हैं, और यह स्पष्ट नहीं है कि वे बीमारी के जोखिम को कैसे प्रभावित करते हैं।”
उस संबंध को बनाने का प्रयास करने के लिए, शोधकर्ता डेटा के दो सेट एकत्र करते हैं: एक, GWAS डेटा एक विशिष्ट प्रकार के कैंसर में उत्परिवर्तन दिखा रहा है; और दूसरा, उस कैंसर प्रकार की एक अन्य जीनोमिक विशेषता पर डेटा – जैसे कि कुछ जीनों में असामान्य रूप से उच्च या निम्न स्तर की गतिविधि।
इन डेटा सेटों के बीच ओवरलैप के क्षेत्रों की तलाश करके, कोलोकलाइज़ेशन नामक प्रक्रिया में, शोधकर्ता यह निर्धारित कर सकते हैं कि उत्परिवर्तन उन जीनों की गतिविधि में वृद्धि या गिरावट के अनुरूप हैं या नहीं।
यदि ऐसा संबंध मौजूद है, तो यह समझाने में मदद करेगा कि गैर-कोडिंग उत्परिवर्तन कैसे कैंसर का कारण बन सकते हैं।
इस प्रकार के शोध में बड़े पैमाने पर निवेश के बावजूद, कोलोकलाइज़ेशन अध्ययनों ने बहुत कम ऐसे पत्राचार किए हैं।
गुसेव टिप्पणी करते हैं, “जीडब्ल्यूएएस द्वारा पहचाने गए उत्परिवर्तन की बड़ी संख्या में कोई कोलोकलाइजिंग जीन नहीं पाया गया है।”
“अधिकांश भाग के लिए, कैंसर के जोखिम से जुड़े गैर-कोडिंग उत्परिवर्तन सार्वजनिक डेटा सेट में प्रलेखित जीन अभिव्यक्ति [गतिविधि] में परिवर्तन के साथ ओवरलैप नहीं होते हैं।”
घर के करीब देख रहे हैं

उस मार्ग के साथ तेजी से ज्ञानहीन होने के कारण, गुसेव और ग्रिशिन ने एक और, अधिक मौलिक दृष्टिकोण की कोशिश की।
इस आधार पर शुरुआत करने के बजाय कि गैर-कोडिंग उत्परिवर्तन जीन अभिव्यक्ति को प्रभावित कर सकते हैं, उन्होंने पूछा कि वे अपने घर के वातावरण को कैसे बदलते हैं – क्या वे अपने तत्काल आसपास के डीएनए के कोइलिंग को प्रभावित करते हैं।
“हमने अनुमान लगाया है कि यदि आप स्थानीय एपिजेनेटिक्स पर इन उत्परिवर्तनों के प्रभाव को देखते हैं – विशेष रूप से, चाहे वे आस-पास के डीएनए को अधिक कसकर या ढीले ढंग से घायल कर दें – हम उन परिवर्तनों का पता लगाने में सक्षम होंगे जो अभिव्यक्ति में स्पष्ट नहीं होंगे -आधारित अध्ययन,” गुसेव कहते हैं।
उनका तर्क: “यदि किसी उत्परिवर्तन का बीमारी पर प्रभाव पड़ता है, तो वह प्रभाव संभवतः जीन अभिव्यक्ति के स्तर पर कब्जा करने के लिए बहुत सूक्ष्म होगा, लेकिन स्थानीय एपिजेनेटिक्स के स्तर पर कब्जा करने के लिए बहुत सूक्ष्म नहीं हो सकता है – ठीक आसपास क्या हो रहा है उत्परिवर्तन, “गुसेव कहते हैं।
ऐसा लगता है कि पिछले अध्ययनों ने यह समझने की कोशिश की कि कैलिफ़ोर्निया में ब्रश की आग कोलोराडो में मौसम को कैसे प्रभावित कर सकती है, जबकि गुसेव और ग्रिशिन उस पहाड़ी पर इसका प्रभाव देखना चाहते थे जहां से यह शुरू हुआ था।
ऐसा करने के लिए, उन्होंने एक अलग प्रकार का ओवरले अध्ययन किया।
उन्होंने कैंसर से संबंधित उत्परिवर्तन पर जीडब्ल्यूएएस डेटा लिया और सात सामान्य प्रकार के कैंसर में एपिजेनेटिक परिवर्तनों पर डेटा लिया और जांच की कि क्या – और कहाँ – उन्होंने प्रतिच्छेद किया।
परिणाम कोलोकलाइज़ेशन अध्ययनों से बिल्कुल विपरीत आए।
“हमने पाया कि अधिकांश गैर-कोडिंग उत्परिवर्तन जीन अभिव्यक्ति पर प्रभाव नहीं डालते हैं, उनमें से अधिकतर स्थानीय एपिजेनेटिक विनियमन पर असर डालते हैं, ” गुसेव कहते हैं।
“अब हमारे पास एक बुनियादी जैविक व्याख्या है कि कैसे अधिकांश कैंसर-जोखिम उत्परिवर्तन संभावित रूप से कैंसर से जुड़े होते हैं, जबकि पहले ऐसा कोई तंत्र ज्ञात नहीं था।”
इस दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने उत्परिवर्तन का एक डेटाबेस बनाया जिसे अब एक ज्ञात जैविक तंत्र द्वारा कैंसर के जोखिम से जोड़ा जा सकता है।
डेटाबेस दवाओं में अनुसंधान के लिए एक प्रारंभिक बिंदु के रूप में काम कर सकता है, जो उस तंत्र को लक्षित करके, किसी व्यक्ति के कुछ कैंसर के विकास के जोखिम को कम कर सकता है।
“अगर हम जानते हैं, उदाहरण के लिए, कि एक निश्चित ट्रांसक्रिप्शन कारक [जीन को चालू और बंद करने में शामिल प्रोटीन] इन कैंसर से जुड़े उत्परिवर्तनों में से एक को बांधता है, तो हम उस कारक को लक्षित करने वाली दवाओं को विकसित करने में सक्षम हो सकते हैं, संभावित रूप से संभावना को कम कर सकते हैं कि उस उत्परिवर्तन के साथ पैदा हुए लोग, कैंसर का अनुबंध करेंगे,” गुसेव कहते हैं।